Согласно преданиям Русское Устье было основано в конце XVI века русскими поморами, выходцами из старых владений Великого Новгорода (предположительно около 1570 года), бежавшими от преследований опричников Ивана Грозного. Однако первое упоминание о селе относится к 1638 году. Именно тогда казацкий отряд под руководством тобольского казака Ивана Реброва открыл морской путь на Индигирку и построил в низовьях реки острожек.
Август 1638 года считается датой основания села. Одновременно с «морским ходом» русские достигли Индигирки сухопутным путем и основали город Зашиверск, просуществовавший до начала XIX века. К концу XVII века в устьях северных рек появляются постоянные русские села — Булун на Лене, Казачье на Яне, Русское Устье на Индигирке, Походск на Колыме и другие.